Un importante informe desarrollado por la Universidad de Oxford, señala que el MHC o complejo mayor de histocompatibilidad ubicada en el brazo corto del cromosoma(1) 6 es la región más densa de genes de nuestro ADN(2) con alrededor de 230 genes todos metidos en este tramo de nuestro genoma.
El MHC, se sabe que juega un papel fundamental en nuestro sistema inmunológico, y alrededor de un tercio de los genes codificados no se saben sus funciones inmunológicas (las funciones de todos los genes no se conocen aún, por lo que podría ser más funciones inclusive).
Un detalle importante es que las variaciones del ADN en esta zona se han relacionado con muchas enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, artritis reumatoide y la enfermedad celíaca. Por otro lado, la CMH también ha sido vinculado a enfermedades no relacionadas con el sistema inmunitario, como el cáncer de mama, asma, enfermedades infecciosas y los efectos adversos de ciertas drogas. Es la región genética con el mayor número de asociaciones de enfermedades.
El detalle está en que encontrar una conexión genética a una enfermedad es una cosa y la determinación de los cambios específicos de ADN que causan el aumento del riesgo de la enfermedad es otra.
El Dr. Julian Knight del Centro Wellcome Trust de Genética Humana (WTCHG) de la Universidad de Oxford, señala que es “un problema de larga data”, que se concentra especialmente realizar pruebas en el MHC.
La razón es que las longitudes grandes de ADN en el MHC, incluyendo líneas completas de genes, tienden a ser heredados juntos. Así que las personas terminan agrupados en conjuntos completos de variaciones comunes de ADN.
Debido a que esta co-herencia en las variaciones, es particularmente fuerte en el MHC, es muy difícil de desmenuzar lo que hay detrás de cualquier cambio en el ADN que está vinculada con una enfermedad. Podría ser algo que ver con un gen en particular que está generando un efecto, o podría ser otro de los muchos genes estrechamente unidos a ella.
Luego está el problema de definir a qué nivel el cambio en el ADN podría estar actuando. El cuerpo tiene muchos niveles de control para hacer que los genes que sólo están activas en los lugares correctos y en las cantidades correctas.
Por cierto, el proceso central es el mismo, - una secuencia de ADN se lee en el código ARN(3) en la cual se producen las proteínas - pero en cada etapa hay controles y equilibrios para asegurarse de que cada gen y sus productos están trabajando en el nivel adecuado para mantener los procesos biológicos que codifican marcando más.
Tal vez un cambio en el ADN podría alterar la estructura de una proteína codificada por un gen, sino que también pueden alterar la actividad de ese gen o en otro que controla. Podría resultar un gen dentro o fuera como un interruptor, a su vez su actividad hacia arriba o hacia abajo como un control de volumen, o cambiar la forma final de la proteína que se produce.
Los Dres. Claire Vandiedonck, Julian Knight y otros colegas se pusieron a examinar algunas de estas posibilidades mediante la investigación de cómo los conjuntos de variantes de ADN co-heredados en el MHC podría conducir a cambios en la "expresión de los genes".
Control de la expresión génica - la cantidad de ARN producidos a partir de un gen - es una manera de subir y bajar la actividad del gen.
Los investigadores marcaron la expresión de genes a través del MHC de tres conjuntos comunes de variantes de ADN co-heredado que la persona puede tener y que se sabe están asociados con alguna enfermedad. Sus resultados fueron publicados recientemente en la revista Genome Research.
Para ello tuvieron que diseñar y construir su propio chip de ADN a medida para poder hacer frente a la gran secuencia en la región MHC. "No podíamos tener un micro arreglo fuera de la plataforma para obtener estos resultados", explica el Dr. Julián.
Ellos encontraron que el conjunto de variantes que tiene en el MHC da lugar a diferencias en la expresión génica, y esto era un efecto común. Ahora, 96 de los 230 genes en el MHC mostraron diferencias en la expresión.
"Hubo diferencias mucho más en la expresión de genes que podría haber imaginado", dice Julian. "También hubo una gran cantidad de expresión de ADN en las áreas entre los genes en: un tercio de los ARN producidos provienen de fuera de los genes conocidos.
Es probable que estos no sean codificadores de proteínas ARN. Es decir, estos pedazos de secuencia de ADN se leen para producir ARN, pero la proteína no se hace entonces a partir de la secuencia de ARN.
Es conocido de hace más de una década, que los ARN no codificantes juegan un papel importante en la regulación de la actividad del gen - es otro nivel de control a la acción de nuestros genes. Este estudio puede ofrecer una indicación de lo importante que son estos ARN en la regulación de genes en el MHC.
Los investigadores también encontraron mucho más “empalmes alternativos - Alternative splicing " en el MHC que lo que ocurre en otras regiones de nuestro genoma.
Los empalmes alternativos (Alternative splicing) describen un proceso en donde se corta la misma pieza inicial de ARN producidos a partir de un único gen, que se pegan de nuevo juntos en formas diferentes para dar a las distintas proteínas. El resultado son proteínas cortas y más largas, lo que podría llevar a cabo diferentes funciones en la célula.
El empalme alternativo más importante ocurre en el MHC, que se traducirá en una mayor diversidad en las proteínas producidas a partir de la secuencia de ADN", explica el Dr. Julián. Se aumenta la diversidad de una región que ya tiene el mayor número posible de variantes genéticas.
Pero lo más importante, precisando que la expresión de genes difiere se puedo identificar un conjunto de genes que están causando un mayor riesgo de algunas enfermedades autoinmunes. Estos genes se debe examinarse con más detalle.
"Ahora tenemos una hoja de ruta de la expresión genética en el MHC que pueden ayudarnos a entender qué hay detrás de las asociaciones genéticas con diferentes enfermedades comunes", añade el Dr. Julián. Estos hallazgos han puesto de relieve el hecho de que tenemos que entender la regulación de genes, así como la secuencia de ADN.
El Dr. Julián, predice que habrá muchos más de estos estudios en el futuro, y los genetistas pasar a descomponer lo que hay detrás de los genes conocidos que estan conectados a muchas enfermedades comunes.
Parece que la búsqueda de conexiones entre la secuencia de ADN y de las condiciones comunes es una cosa, pero la comprensión de cómo están conectados implica la investigación de las múltiples instancias de control y regulación de genes que hay en el cuerpo.
Tendremos que ampliar nuestro conocimiento de cómo nuestra secuencia de ADN sea leída en las frases organizadas, frases y párrafos enteros para conseguir realmente el lenguaje de la genética y lo que significa para nosotros.
Mayor información ( en inglés): Univ. de Oxford
(1) Cromosoma (del griego χρώμα, -τος chroma, color y σώμα, -τος soma, cuerpo o elemento) a cada uno de los pequeños cuerpos en forma de bastoncillos en que se organiza la cromatina del núcleo celular durante las divisiones celulares (mitosis y meiosis). La cromatina es un material microscópico que lleva la información genética de los organismos eucariotas y está constituida por ADN asociado a proteínas especiales llamadas histonas.
(2) El ADN - ácido desoxirribonucleico, es un tipo de ácido nucleico, una macromolécula que forma parte de todas las células. Contiene la información genética usada en el desarrollo y el funcionamiento de los organismos vivos conocidos y de algunos virus, y es responsable de su transmisión hereditaria. Desde el punto de vista químico, el ADN es un polímero de nucleótidos, es decir, un polinucleótido. Un polímero es un compuesto formado por muchas unidades simples conectadas entre sí, como si fuera un largo tren formado por vagones.
(3) El ARN o ácido ribonucleico es un ácido nucleico formado por una cadena de ribonucleótidos. Está presente tanto en las células procariotas como en las eucariotas, y es el único material genético de ciertos virus. El ARN celular es lineal y de hebra sencilla, pero en el genoma de algunos virus es de doble hebra. En los organismos celulares desempeña diversas funciones. Es la molécula que dirige las etapas intermedias de la síntesis proteica ; elADN no puede actuar solo, y se vale del ARN para transferir esta información vital durante la síntesis de proteínas (producción de las proteínas que necesita la célula para sus actividades y su desarrollo).
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