Colaboradores de la Universidad de Harvard,
Massachusetts General Hospital, Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) y
la Harvard Medical School (HMS), han trasplantado neuronas embrionarias que
funcionan normalmente en una fase selecta de su desarrollo en el hipotálamo de
ratones incapaces de responder a la leptina, una hormona que regula el
metabolismo y el control del peso corporal. Estos
ratones mutantes suelen ser obesos mórbidos, pero el trasplante de neuronas
repara los defectos de los circuitos del
cerebro, lo que les permite responder a la leptina y así ganar mucho
menos peso.
Reparación en el nivel celular en el
hipotálamo - una región crítica y compleja del cerebro que regula fenómenos
como el hambre, el metabolismo, la temperatura corporal y comportamientos
básicos, como el sexo y la agresión - indica que es posible la aplicación de
nuevos enfoques terapéuticos para incluso condiciones más graves como la lesión
de la médula espinal, el autismo, la epilepsia, la esclerosis lateral
amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Parkinson y la enfermedad
de Huntington.
"Sólo hay dos áreas del cerebro que se
sabe que se someten normalmente en curso a gran escala de reemplazo neuronal
durante la edad adulta en un nivel celular, la llamada "neurogénesis", o el
nacimiento de nuevas neuronas, el bulbo olfativo y en la subregión del
hipocampo llamada circunvolución dentada,
con las nuevas pruebas de la neurogénesis a nivel más bajo en curso en el
hipotálamo ", dijo Jeffrey Macklis, de Harvard, profesor de la Universidad
de células madre y biología regenerativa y profesor de neurología en el HMS
Hospital General de Massachusetts, y uno de los tres autores correspondientes
en el papel. "Las neuronas
que se añaden durante la edad adulta en ambas regiones son generalmente más
bien pequeñas y se cree que actúan un poco como los controles de volumen en la
señalización específica. Aquí hemos reconectado un sistema de alto nivel de los circuitos del cerebro que no
experimentan naturalmente neurogénesis, y con ello la restauración de las
funciones normales sustancialmente".
Un antecedente en 2005, en cuando el Dr. Jeffrey,
y el prof. de medicina George C. Reisman en BIDMC, publicaron un estudio sin
precedentes, en la revista Science, donde muestra que un fármaco experimental a
impulsado la incorporación de nuevas neuronas en el hipotálamo y que ofrece un
potencial tratamiento para la obesidad. Pero
mientras que el hallazgo fue sorprendente, los investigadores no estaban
seguros de si las nuevas células funcionaban como neuronas naturales.
El Laboratorio Macklis ha tenido por varios
años desarrollado enfoques para el trasplante con éxito de las neuronas en los
circuitos de la corteza cerebral de ratones con neurodegeneración o lesión
neuronal. En un estudio realizado
en el año 2000, los investigadores demostraron la inducción de neurogénesis en
la corteza cerebral de ratones adultos, en zonas donde esta no ocurre
normalmente. Mientras que en los
experimentos la neurogénesis apareció para reconstruir los circuitos del
cerebro anatómicamente, en su seguimiento del nivel de la función de las nuevas
neuronas sigue siendo incierta.
Para obtener más información, el Dr. Volantes,
un experto en la biología de la obesidad, se asoció con el Dr. Macklis, un
experto en el desarrollo del sistema nervioso central y la reparación, y el Dr.
Anderson, un experto en circuitos neuronales y modelos de ratón de enfermedad
neurológica.
Los grupos utilizaron un modelo de ratón en
el que el cerebro no tiene la capacidad para responder a la leptina. El Dr. Flier y su laboratorio han
estudiado durante mucho tiempo esta hormona, que es mediado por el hipotálamo,
que al no detectar la señal de la leptina, los ratones se vuelven
peligrosamente obesos.
Las investigaciones anteriores habían
sugerido que las cuatro clases principales de neuronas que permiten al cerebro procesar
señalización de la leptina. Postdocs
Artur Czupryn y Chen Maggie, de Macklis y laboratorios Volantes,
respectivamente, han trasplantado y estudiado el desarrollo celular y la
integración de las células progenitoras y las neuronas inmaduras a partir de
embriones normales en el hipotálamo de los ratones mutantes con múltiples tipos de análisis
celular y molecular. Para hacer
que las células sean trasplantadas exactamente en la región correcta y
microscópica del hipotálamo receptor, utilizaron una técnica llamada
microscopía ecográfica de alta resolución.
Postdoc Yu-Dong Zhou, del laboratorio de
Anderson, realizó un análisis electrofisiológicos a profundidad de las neuronas
trasplantadas y su función en el circuito receptor, pintando de color verde las
neuronas haciendo las brillar intensamente a partir de una proteína
fluorescente de medusas usado como un marcador.
Las neuronas nacientes sobrevivieron al
proceso de trasplante y el desarrollo estructural, molecular y
electrofisiológicas en los cuatro tipos cardinales de las neuronas centrales de
señalización de la leptina. Las
nuevas neuronas estaban funcionalmente integradas en los circuitos, respondiendo
a la insulina, leptina, y la glucosa. Los ratones tratados ahora pesan
aproximadamente 30 por ciento menos que sus hermanos no tratados o tratados en
otras formas alternativas.
Posteriormente, los investigadores trataron
de averiguar la forma en que estas nuevas neuronas se habían convertido en los
cables conductores en los circuitos del cerebro usando técnicas moleculares, y microscopía
electrónica para la visualización de los detalles más finos de los circuitos, y
patch-clamp electrofisiología, una técnica en la que los investigadores
utilizan pequeños electrodos para investigar la características de las neuronas
individuales y pares de neuronas en los detalles finos. Debido a que las nuevas células se
marcaron con etiquetas fluorescentes, postdocs Czupryn, Zhou y Chen podrían
localizarlos.
El equipo de Zhou y Anderson encontraron que
las neuronas recién desarrolladas se estaban comunicando al receptor a través
de los contactos sinápticos de las neuronas normales, y que el cerebro, a su
vez, señalizo activándolos de nuevo. En
respuesta a la insulina, leptina y glucosa, estas neuronas se habían unido a la
red con eficacia en el cerebro y los circuitos dañados fueron reactivados.
"Es interesante notar que estas nuevas neuronas
embrionarias estaban conectados con menos precisión que uno podría
pensar", señalo el Dr. Volante. Pero
eso no parecía importar. En cierto sentido, estas neuronas son como antenas que
fueron inmediatamente capaces de recoger la señal de la leptina. Desde una
perspectiva de balance de energía, me sorprende que un número relativamente
pequeño de neuronas genéticamente normales puede reparar el circuito tan
eficientemente.
Este hallazgo de que estas células
embrionarias son tan eficientes en la integración con los circuitos neuronales
nativos que ha provocado mucho entusiasmo pues abre la la posibilidad de
aplicar técnicas similares para otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas
de particular interés para nuestro laboratorio.
Los investigadores llaman a sus resultados
una prueba de concepto a la idea más amplia que las nuevas neuronas se pueden
integrar de manera específica para modificar los circuitos complejos que son
defectuosas en un cerebro de mamífero.
Los investigadores están interesados en
continuar la investigación de la neurogénesis controlada, dirigir el
crecimiento de nuevas neuronas en
el cerebro desde dentro - el tema de la mayor parte de la investigación
Macklis, así como el papel aviador de 2005, y una posible vía para nuevos
tratamientos.
Un paso más para los investigadores es hacer preguntas
en paralelo a otras partes del cerebro y médula espinal, en casos como la ELA (Amyotrophic
lateral sclerosis - ALS) y con lesiones de médula espinal, preciso el
Dr. Macklis. De donde se puede concluir que se es posible reconstruir los
circuitos en el cerebro de los mamíferos.
Véase también en science
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